Quan un programa d'intel·ligència artificial dissenya una proteïna nova pensada per plegar-se en una estructura tridimensional concreta, el criteri més habitual per valorar-ne l'èxit ha estat comprovar si la seqüència d'aminoàcids que proposa s'assembla a la d'alguna proteïna que ja existeix a la natura. El problema és que aquest criteri amaga una limitació de fons: moltes seqüències diferents poden adoptar exactament la mateixa forma tridimensional, de manera que exigir que s'assemblin a una de natural descarta per endavant moltes solucions perfectament vàlides.
Un equip liderat per Amy E. Keating, cap del Departament de Biologia del MIT, amb el doctorand Foster Birnbaum com a primer autor, ha publicat a la revista PNAS el mètode PottsMPNN, un model d'aprenentatge automàtic que incorpora els principis físics que determinen l'estabilitat i l'estructura d'una proteïna. A diferència dels enfocaments anteriors, PottsMPNN fa servir distribucions per parelles que capturen com interaccionen entre si els vint aminoàcids possibles en cada posició de la cadena, s'entrena afegint-hi soroll deliberat per no sobreajustar-se a les seqüències natives, i integra seqüències evolutivament emparentades per millorar la predicció de com afectarà una mutació concreta l'estabilitat final de la proteïna. «Aquest no és el millor criteri per al disseny de proteïnes», ha resumit Keating sobre la pràctica de mesurar l'èxit només per la semblança amb la natura.
El resultat és un model que entén millor el que els autors anomenen el «paisatge de seqüència-energia» d'una proteïna, és a dir, la relació entre la identitat de cada aminoàcid i com n'afecta l'estabilitat conjunta. Incorporat a un flux de treball de disseny de proteïnes, això hauria de permetre generar proteïnes estructuralment viables amb seqüències que no s'assemblen a cap proteïna coneguda a la natura, ampliant l'espai de disseny disponible per a aplicacions com nous enzims o biomolècules terapèutiques.
El mateix Birnbaum reconeix un límit important: com que el mètode encara incorpora informació evolutiva de seqüències emparentades, «en certa manera continua sent una dependència» de les seqüències natives, de manera que no es tracta d'un trencament complet amb la natura sinó d'un primer pas en aquesta direcció. Es tracta d'un article revisat per parells i publicat en una revista de prestigi, però encara no hi ha proteïnes noves i completament allunyades de la natura validades experimentalment amb aquest mètode.