Des que els models d'IA entrenats amb milions de seqüències genètiques han après a assenyalar quines mutacions són perilloses i quines no, laboratoris de tot el món els fan servir per prioritzar quines variants genètiques val la pena investigar en malalties humanes. El problema és que gairebé mai es pot comprovar aquesta capacitat contra la realitat completa d'un genoma sencer: fins ara, cap estudi havia mesurat experimentalment l'efecte de cada mutació possible en tots els gens d'un organisme alhora.
Un equip liderat per Ben Lehner, investigador ICREA al Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona, amb col·laboradors de l'Institut Wellcome Sanger, la Universitat Pompeu Fabra i el King's College de Londres, ho ha aconseguit amb el bacteriòfag ΦX174, el primer genoma sencer que es va seqüenciar, l'any 1977, i el primer que es va sintetitzar químicament de zero. Amb 30 biblioteques d'oligonucleòtids encavalcades, l'equip ha generat 44.195 variants —gairebé la totalitat del que es podia dissenyar— que inclouen 16.098 canvis d'un sol nucleòtid i 40.358 variants d'aminoàcid, i n'ha mesurat l'efecte real després de vuit minuts de propagació viral en cultius d'E. coli. El resultat, publicat com a preprint el 26 de juliol i recollit per Nature l'1 de setembre, mostra que la meitat dels canvis de nucleòtid i més del 60% dels canvis d'aminoàcid perjudiquen la capacitat del virus de reproduir-se, una proporció molt més alta del que s'esperava.
La part rellevant per a la intel·ligència artificial arriba quan l'equip compara aquests resultats reals amb les prediccions de més de vint models de predicció d'efectes, incloent-hi models de llenguatge de proteïnes com ESM i ProGen2 i models evolutius com GEMME. Cap se n'acosta gaire: els dos millors, ESCOTT i GEMME, obtenen una correlació de només 0,50 i 0,42 amb els resultats reals, amb prou feines per damunt del 0,41 que aconsegueix un simple càlcul de l'accessibilitat de cada aminoàcid a la superfície de la proteïna, sense cap aprenentatge automàtic al darrere. Gairebé la meitat de les mutacions perjudicials es concentren en punts d'interacció entre proteïnes, un mecanisme que els models actuals capten només parcialment.
L'estudi encara no ha passat revisió per parells i es limita a un genoma petit i d'ADN monocatenari, un tipus de virus molt poc representat als conjunts de dades amb què s'entrenen aquests models d'IA, cosa que pot explicar en part el seu mal rendiment i fa difícil saber si la mateixa limitació es repetiria amb gens humans, molt més ben representats. Els mateixos autors reconeixen, a més, que una part de les mutacions perjudicials que troben no tenen encara cap explicació mecanística clara, perquè l'estructura d'una de les proteïnes del virus només s'ha pogut resoldre en un 40% dels casos.